大脑的“内部时钟”如何被化学信使调控？Nature揭秘组蛋白单胺化的新发现

大脑中的“内部时钟”——昼夜节律，就像一个精密的机械表，精确地控制着我们的睡眠、清醒和其他生理活动。然而，最近发表在国际杂志Nature上的一项研究揭示了一个惊人的新机制，展示了诸如血清素（serotonin）、多巴胺（dopamine）和组胺（histamine）等单胺类神经递质（monoamine neurotransmitters）如何通过直接与组蛋白（细胞核内包装DNA的核心蛋白质）结合来调节这些节律。

这项由普渡大学等机构科学家们完成的研究，揭示了组蛋白H3上的Gln5位点的单胺化作用——即血清素化（H3Q5ser）和多巴胺化（H3Q5dop），能够改变染色质的状态，并且这一过程是由转谷氨酰胺酶2（TG2, transglutaminase 2）催化的。研究人员发现，这些修饰不仅仅是静态的标志物，而是动态变化的，可以响应外部刺激迅速调整基因表达模式，从而影响大脑的昼夜节律和行为。

从“静态标志”到“动态调节器”

以往的研究认为，组蛋白修饰是相对固定的标志物，但新的研究表明，它们实际上是高度动态的过程。例如，当血清素或组胺等单胺类物质与组蛋白结合时，它们就像是给大脑发送了一封封“即时消息”，告诉它何时该睡觉、何时该醒来。而负责传递这些消息的“邮递员”就是TG2。TG2不仅能在组蛋白上添加单胺类物质，还能擦除并交换它们，使得基因表达可以根据环境变化灵活调整。

揭开昼夜节律的秘密

文章第一作者Qingfei Zheng博士解释说：“我们观察到了TG2与其辅因子形成的化学中间体，这揭示了一种全新的动态。” 研究人员发现，不同类型的单胺类物质可以通过独立的机制控制基因表达，这意味着包含单胺类异质池的多个大脑区域能够对外部刺激作出快速反应，进而直接调节基因表达程序。

TG2是组蛋白H3单胺化过程的写入者、擦除者和交换者

特别值得注意的是，研究团队首次发现了组胺化（histaminylation）——即TG2与代谢性供体组胺之间的反应，是组蛋白的一种新型修饰方式。这种修饰与血清素化一起，在小鼠大脑中发挥着关键作用，帮助维持正常的昼夜节律钟和昼夜节律行为。此外，组胺化还揭示了一种新的机制，用于大脑控制醒睡周期，而这一过程在失眠症、抑郁症等多种疾病中被打断。

治疗潜力

考虑到单胺类物质在免疫系统调节和癌症等其他生物学过程中的重要作用，研究人员对TG2依赖性的组蛋白单胺化过程非常感兴趣。Maze博士指出：“通过理解TG2的工作机制，我们可以更深入地揭示单胺化失调疾病的分子基础，包括抑郁症、精神分裂症和帕金森病等。”

综上所述，这项研究揭示了一种特殊的机制，其中单一染色质修饰能感知细胞内的化学微环境，影响其表观遗传状态，并在神经节律的调节中扮演关键角色。这不仅为昼夜节律相关疾病提供了新的治疗靶点，也为进一步探索大脑功能及其紊乱带来了希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zheng, Q., Weekley, B.H., Vinson, D.A. et al. Bidirectional histone monoaminylation dynamics regulate neural rhythmicity. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-024-08371-3